生後6か月で麻疹、おたふく風邪、風疹ワクチン接種、生後12か月未満で感染症による入院：ランダム化比較試験

客観的生後12カ月未満の感染症関連入院のリスクに対する、生後5～7カ月の早期の追加の麻疹、おたふく風邪、風疹（MMR）ワクチンの潜在的な非特異的影響をテストする。

デザイン無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験。

設定デンマークは高所得国であり、MMR への曝露は少ない。

参加者デンマークの生後5～7か月の乳児6540人。

介入乳児は、標準力価のMMRワクチン（MMR VaxPro）またはプラセボ（溶媒のみ）の筋肉内注射に1:1で無作為に割り当てられた。

主な成果指標感染症による入院。病院の評価のためにプライマリケアから紹介され、感染症と診断された乳児のすべての病院接触者として定義され、無作為化から生後12か月までの再発事象として分析されます。 二次解析では、その後のジフテリア、破傷風、百日咳、ポリオ、インフルエンザ菌B型、および肺炎球菌複合体ワクチン（DTaP-IPV-Hib+PCV）による予防接種の日付、性別による潜在的な効果の変化、未熟児（37週未満）の打ち切りの影響妊娠）、季節、無作為化時の年齢が検査され、12時間以上の入院と抗生物質の使用による副次的転帰が評価された。

結果 6,536 人の乳児が治療意図分析の対象となった。 MMRワクチンに無作為に割り付けられた3,264人の乳児は、生後12ヵ月までに786件の感染症入院を経験したが、プラセボに無作為に割り付けられた3,272人の乳児では762件であった。 治療意図分析では、感染による入院率はMMRワクチン群とプラセボ群の間で差はなかった（ハザード比1.03、95％信頼区間0.91～1.18）。 MMRワクチンに無作為に割り付けられた乳児とプラセボに無作為に割り付けられた乳児の場合、12時間以上の感染症による入院のハザード比は1.25（0.88～1.77）、抗生物質の処方による入院のハザード比は1.04（0.88～1.23）であった。 性別、未熟児、無作為化時の年齢、または季節による有意な効果の修正は見られませんでした。 この推定値は、ランダム化後に乳児が DTaP-IPV-Hib+PCV を受けた日付で打ち切りを行っても変化しませんでした (1.02、0.90 ～ 1.16)。

結論高所得環境のデンマークで実施されたこの試験の結果は、生後5～7カ月の乳児に早期に投与された弱毒生MMRワクチンが生後12カ月以前の非標的感染による入院率を減少させるという仮説を裏付けるものではない。

トライアル登録EU 臨床試験登録 EudraCT 2016-001901-18 および ClinicalTrials.gov NCT03780179。

ワクチンは、標的を絞った感染症を防ぐように設計されています。 ワクチンの具体的な効果は、世界中の病気の予防と子どもの健康にとって最も重要です。1 1970年代後半、低所得国での観察研究では、麻疹ワクチン接種を受けた子どもの小児死亡率が全体的に減少し、麻疹関連死亡の予想減少を上回ったことが報告されました。 .234 その後、無作為化研究により、高力価麻疹ワクチンを受けた小児において麻疹関連以外の死亡率が増加したことが報告された。56 それ以来、ワクチンの非特異的または異種効果の仮説が追求されてきた。 麻疹ウイルスを含むワクチンなどの弱毒化生ワクチンについては、ワクチン接種が標的の病原体に対する特異的な防御効果をもたらすだけでなく、罹患率や死亡率のリスクの低下といった一般的な健康への有益な効果ももたらすとの仮説が現在立てられている。 対照的に、ジフテリア、破傷風、百日咳の混合ワクチンなどの不活化ワクチンには有害な影響があることが示唆されています789。どちらの場合も、最も強い影響は女児にあることが示唆されています101112。

しかし、麻疹ワクチンの潜在的な非特異的効果を試験した22件のランダム化比較試験の系統的レビューとメタ分析に基づくと、麻疹以外の全体の死亡率や罹患率に対してそのような有益な効果は確認されなかった。 2016 年に発表された体系的レビューとメタ分析でも同じ結論に達しました。8

高所得国での観察研究結果は、麻疹ワクチンと死亡率および罹患率の減少との関連性を示唆している[31]。デンマークでは小児死亡率が低いため、死亡率の結果を得るには多数の試験参加者が必要となり、したがって非現実的である。 しかし、乳児や幼児における感染症の罹患率が高いため、これは関連性があり、実現可能な試験結果となります。 したがって、我々は、感染症による乳児の入院、つまり病院の評価のためにプライマリケアから紹介され、感染症と診断された乳児の病院接触者全員に対する、麻疹、おたふく風邪、風疹（MMR）ワクチンの非特異的影響の仮説を検証した。 、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験で。

私たちは、2019 年 4 月から 2021 年 10 月までに募集されたデンマークの生後 5 ～ 7 か月の健康な乳児を対象に、無作為化二重盲検プラセボ対照試験 (デンマーク MMR 試験) を実施しました。試験プロトコルは他でも入手可能です。3233 デンマークでは、麻疹ワクチンは生後 15 か月と 4 歳のときに、おたふく風邪と風疹を併用して定期的に接種されました 34。 募集された乳児は、麻疹ウイルス (エドモンストン株、標準力価) を含む弱毒化 MMR VaxPro 生ワクチンによる筋肉内ワクチン接種、またはおたふく風邪 (ジェリル・リン株）、および風疹ウイルス（ウィスター RA 27/3 株）35、または生後 5 ～ 7 か月時にプラセボ（溶剤のみ）を筋肉内ワクチン接種する。 無作為化のステータスに関係なく、すべての乳児の保護者は、生後 15 か月と 4 歳に予定されている MMR ワクチンによる定期小児ワクチン接種プログラムに従うことが奨励されました。 ランダム化は、オンライン研究データ システム REDCap36 で、施設 (リグショスピタレットまたはヘルレブ病院)、性別 (男児または女児)、および在胎週数 37 週未満として定義される未熟児によって階層化された 2:4:6 ブロックで実行されました。 割り当てと介入は同日に行われました。 研究スタッフは無作為化と注射器の準備を担当し、親と注射を投与するスタッフのために色の付いたテープで注射器を目隠しした。 割り当て直後、最後の無作為化、完全なデータ収集、およびデータ検証後に盲検化が解除されるまで、電子症例報告フォームで無作為化は盲検化されました。 参加した家族は、乳児が少なくとも生後12か月に達するまで盲検状態のままでした。

ベースラインの特徴は、介護者が記入したオンラインアンケートとデンマーク国民健康登録簿を通じて収集されました。

非標的感染に対するMMRワクチンの潜在的な非特異的効果をテストするために、感染症に関連した入院の結果を選択しました。 デンマークの医療制度は、一次医療部門 (家庭医) と二次医療部門 (病院) で構成されています。 小児患者は医療専門家からの紹介なしに病院に入院することはありません。 すべての子供たちは、診療時間中にプライマリケアで、または時間外の緊急ケアサービスで医療専門家によって評価されます。 電話連絡または診療所訪問後に医療専門家がさらなる観察または治療のために病院に紹介できるほど感染が重篤な乳児のみを分析に含めました。 したがって、病院で観察された乳児の中で、介護者から直接紹介されたり、連れてこられた乳児は一人もいなかった。

私たちの研究の主な結果は感染症による入院でした。 追跡期間を、無作為化の日から、3回目のジフテリア、破傷風、百日咳、ポリオ、インフルエンザ菌B型、および肺炎球菌複合ワクチン（DTaP-IPV-Hib+PCV）の接種が予定されている生後12か月までと定義しました。 34 追跡調査期間中に定期的にスケジュールされた他のワクチンはありませんでした。 追跡調査中の再発事象として感染症による入院を測定しました。 現実的な臨床状況を最もよく反映するために、我々はデンマーク国立患者登録局から感染症による入院に関する前向きデータを入手しました38。この登録局は治験スタッフや治験スタッフとは独立して、入院日、退院日、診断コードに関する個人情報を定期的に登録しています。 ICD-10、国際疾病分類、第 10 版）。39 麻疹、おたふく風邪、または風疹感染を除く感染症に関する ICD-10 コードが一次診断または二次診断として記録された場合、入院が含まれました。 補足表 S1 は、感染症による入院を定義するために使用される ICD-10 コードを示しています。 治験を計画した後、デンマーク国民登録簿の新しいバージョンが導入されました。 以前のバージョンでは、入院は特定のコードを使用して識別されていましたが、新しいバージョンでは、入院は病院との接触期間を使用して識別されました40。その結果、試験データ安全監視委員会は、入院コード化された病院との接触からすべての患者への主要な試験結果を再定義しました。感染症による入院。 デンマーク医療データ局が提供するガイドラインに基づいて、退院と再入院の間の間隔が 4 時間を超える場合、これらを 2 つの別個のイベントとして定義しました。40

入院の主要転帰に関するサンプルサイズの推定は、5% の有意水準と 80% 検出力に基づいていました。 デンマークの乳児を対象とした以前のワクチン試験の観察に基づいて、発症率は 10% であると予想しました。41 入院の 20% 減少を検出するには、1:1 の割り当て比率を使用して 6,426 人の乳児を含める必要があると判断しました。 。 この試験はサブグループ分析には対応していませんでした。

既知の潜在的な交絡因子424344454647484950を考慮し、検出力を高めるために、すべてのベースライン特性を調整した分析を実行しました。 予防接種を受けていないグループが少なすぎるため、母親の麻疹予防接種状況（野生型感染、麻疹ワクチン接種、または予防接種を受けていない）は含めませんでした。

感染症による入院の主な分析は、当時、無作為化から感染症による再発入院を分析する治療意図原則に基づいていました。 また、割り当てられた介入が遵守されなかった乳児を除外するプロトコルごとの分析も実施し、時間スケールは両グループの介入後の時間として定義されました。 コックス比例ハザード モデルを使用して、グループ間のハザード比を推定しました。 再発イベント間の依存性は、イベントが個人内ではなく個人間でのみ独立していると仮定して、クラスター化サンドイッチ推定量を使用して得られた推定ハザード比の堅牢な標準誤差を使用して処理されました。 次のイベントの最初の時点で乳児を検閲しました：移動、生後12か月、または死亡（死亡は発生しませんでした）。 無作為化手順に従って、すべての分析は、施設（リグショスピタレット病院またはヘルレブ病院）、性別（男児または女児）、未熟児（37 週未満）によって層別化されました。 結果は、95% 信頼区間のハザード比として表示され、時間経過に伴うイベントの平均数は、Nelson-Aalen 法を使用してグラフで表示されました。 すべての分析は、Stata/MP バージョン 17.0 を使用して実行されました。

MMR ワクチンがより重篤な感染症による入院率に影響を与えるかどうかをテストするために、副次転帰を少なくとも 12 時間の入院と定義しました。 また、最新の退院から少なくとも 7 日後に再発した入院のみを新規事象としてカウントする分析も実施しました。

追加の二次分析は、無作為化から生後 12 か月までの全身抗生物質 (抗ウイルス薬を含む) の処方結果を対象として実施されました。 この結果を定義するために使用された解剖学的治療化学コードは、デンマーク医薬品販売登録局から取得されました。 補足表S1は、含まれるコードのリストを示しています。 また、結果を反復的なイベントではなく最初のイベントまでの時間として定義する分析も実行しました。 この分析では、乳児はイベント時間または打ち切り時間のいずれかについて 1 つのレコードのみを提供しました。

デンマークでは、DTaP-IPV-Hib+PCV の最初の 3 回の投与は生後 3、5、および 12 か月に予定されています。つまり、最初の 2 回の投与はランダム化の前に投与され、3 回目の投与は追跡調査の終了時に行われます。 。 最近投与されたワクチンとしてのジフテリア、破傷風、および百日咳の影響の可能性を説明するために、9、無作為化後、DTaP-IPV-Hib+PCV による予防接種日に乳児を検閲する分析を実施しました。 また、クラスターとして双子を含めることもテストしました。

私たちは、母親の予防接種状況を除くすべてのベースライン特性について、感染症による入院に関する主な治療意図分析を調整した分析を実行しました。 これまでのランダム化研究では、女児および熱帯気候の乾季における麻疹ワクチンの非特異的効果がより強力であることが示唆されていた。 したがって、ランダム化において性別と季節による潜在的な効果の変化をテストしました。 さらに、無作為化時の未熟児と年齢（6 か月以内）による効果の修正をテストしました。5152 最後に、この研究は covid-19 パンデミックの最中に実施されたため、このイベントの潜在的な影響を調べるために相互作用分析を実行し、研究を分割しました。期間を 3 つの期間に分ける：最初のランダム化から最初のロックダウン（2019 年 4 月 15 日～2020 年 3 月 10 日）、全面的および部分的なロックダウン（2020 年 3 月 11 日～2021 年 5 月 21 日）、ロックダウン後（ロックダウン終了までの社会の再開と定義）研究期間（2021年5月21日～2022年5月15日）。

参加した乳児の保護者は、参加家族としての包摂感と安全感を最適化し、必要なサンプルサイズを確保できるようにするために、研究中に電話や訪問をどのように経験したかについてフィードバックを提供するよう求められました。 また、参加する乳児の親や介護者を含む、早期に投与される MMR ワクチンに対する国民の見方について理解を高めるために、介護者、医療訪問者、看護師、一般開業医のサブグループを定性的意見交換会に参加するよう招待しました。研究.53

2019年3月から2021年8月にかけて、デンマークの首都圏で生まれた生後3か月の乳児を持つ母親5万3390人を研究に参加するよう招待した。 全体として、10,470家族が参加を辞退し、35,943家族が招待に応じなかった、または電話で連絡が取れなかった、118家族が参加基準を満たさなかった、そして319家族がその他の理由で除外された。主に両親が参加訪問をキャンセルしたためである。 。 リグショスピタレット病院とヘルレブ病院の 2 つの研究施設で、6,540 人の乳児が無作為に割り付けられ、3,266 人が MMR ワクチンに、3,274 人がプラセボに割り当てられました。 MMRワクチンに無作為に割り付けられた3人の乳児は介入を受けなかった。1人の乳児の家族はワクチン接種前に研究から撤退し、2人の乳児は手順上の誤りによりプラセボを受けた。 手順上の誤りにより、プラセボに無作為に割り付けられた2人の乳児がMMRワクチンを受けた。 これら 5 人の乳児は、プロトコルごとの分析から除外されました。 すべての乳児はデンマークの健康登録簿で追跡調査されました。 しかし、4人の乳児（各介入グループから2人）は介入後に両親が同意を撤回したためすべての分析から除外され、感染症による入院に関する主な治療意図分析には6536人の乳児が、プロトコールごとの分析には6531人の乳児が残された（図1)。

参加者からトライアルまでの流れ。 データ収集は、招待状、電話インタビュー、臨床検査、健康記録簿によって行われました。 参加または不参加によるベースライン特性については、補足表 S4 を参照してください。 *主な理由は、参加のための訪問がキャンセルされたためです

ベースライン特性は両方の介入グループ間でバランスが取れていました（表 1）。 無作為化時の乳児の平均年齢は両群とも 187 日であった。

デンマーク、生後 5 ～ 7 か月の麻疹、おたふく風邪、風疹 (MMR) ワクチンまたはプラセボに無作為に割り付けられた乳児のベースライン特性。 特に明記されていない限り、値は数値 (パーセンテージ) です

生後 12 か月以前に、一次治療意図分析に含まれた 6,536 人の乳児は、合計 1,548 件のイベントを経験しました (乳児あたり平均 0.24 件のイベント)。 全体として、MMRワクチン群では3,264人の乳児で786件の感染症入院が発生したが、プラセボ群では3,272人の乳児で762件であった（乳児1人あたり平均0.24件と0.23件）。 図 2 は、治療意図分析の経時的なイベントの平均数を示しています (プロトコルごとの分析の結果については補足図 S1 を参照)。 入院率は、治療意図分析において MMR ワクチン群とプラセボ群の間で差はなく (ハザード比 1.03、95% 信頼区間 0.91 ～ 1.18)、プロトコルごとの分析の結果もほぼ同一でした (1.03、95% 信頼区間 0.91 ～ 1.18)。 0.91 ～ 1.17; 表 2)。

6,536 人のデンマークの乳児を、生後 5 ～ 7 か月の麻疹、おたふく風邪、風疹 (MMR) ワクチンまたはプラセボのいずれかに無作為に割り当ててからの時間の関数として、割り当てに応じた感染症による入院の平均数を示す治療意図分析 (ネルソン・アーレン法）

麻疹、おたふく風邪、風疹（MMR）ワクチン接種が、MMR ワクチンまたはプラセボに無作為に割り付けられた生後 5 ～ 7 か月の小児の感染症関連入院数に及ぼす影響（デンマーク）。 特に明記されていない限り、値は入学者数（分析対象の子供の数）です。

感染症関連入院の結果は、主な治療意図分析のベースライン特性を調整した後も変化しませんでした: 1.04 (0.91 ～ 1.18) (表 3)。 入院が少なくとも 12 時間続いた乳児は、合計 165 件のイベントを経験しました (乳児あたり平均 0.03 件のイベント)。 MMRワクチン群の乳児は92件のイベントを経験したのに対し、プラセボグループでは73件（乳児1人当たり平均0.03件と0.02件）、粗ハザード比は1.25（0.88～1.77）、調整後ハザード比は1.24（0.87～0.02）となった。 1.76）。 すべての入院について退院から再入院までの時間を少なくとも 7 日に設定した場合、ハザードは 1.02 (0.91 ～ 1.15) でした。 感染症によるすべての入院の転帰を感染症による最初の入院までの時間に換算すると、ハザード比は 1.01 (0.90 ～ 1.13) でした。 全体として、全身抗生物質の処方箋が記入されたのはMMRワクチン群で499件、プラセボ群では481件であった（ハザード比1.04、0.88対1.23）。

デンマーク、生後5～7か月の麻疹、おたふく風邪、風疹（MMR）ワクチンまたはプラセボに無作為に割り付けられた乳児の感染症関連入院に対する影響の変化に関する感度分析と検査。 値は入学者数（分析対象の児童数）です。

未熟児、無作為化時の年齢、季節、性別による影響の変化は観察されませんでした。MMR ワクチン群対プラセボ群の男児のハザード比は 1.02 (0.86 ～ 1.22)、女児では 1.05 (0.87 ～ 1.26) でした。表3)。 クラスターとして双子を分析に含めることは推定値に影響を与えず、DTaP-IPV-Hib+PCV の打ち切りも影響しませんでした (表 3)。

新型コロナウイルス感染症のロックダウン中はMMRワクチン群では乳児1人当たり平均0.20件、プラセボ群では0.17件のイベントが観察されましたが、ロックダウン前ではそれぞれ0.20件と0.23件、ロックダウン後ではそれぞれ0.47件と0.42件でした（表3）および補足図S2)。 効果の修正に関するテストでは、3つの新型コロナウイルス感染症によるロックダウン期間のいずれにおいても、MMRワクチン群とプラセボ群の間に統計的な差異は示されませんでした（表3）。

デンマークの高所得環境を対象としたこの実用的なランダム化比較試験では、生後5～7か月の乳児に弱毒化MMR生ワクチンを投与しても、生後12か月以前の非標的感染症による入院率は減少しなかった。

この試験の強みの 1 つは、適切な検出力を備えたランダム化制御設計であることです。 すべての研究参加者はデンマーク国立患者登録簿で追跡され、完全な追跡調査が保証されました。 結果データの収集も治験スタッフから独立しているため、バイアスのリスクが軽減されます。

乳児は特定の年齢で参加する必要があるため、招待状に応じた家族を優先した結果、参加率は 12% となりました。 デンマーク語を理解することが参加基準であったため、非参加者と比較してより多くのデンマーク人家族が参加しました。 これは試験結果の有効性に影響を与えるべきではありません。54

複数の二次分析を、多重比較のための補正なしで実行しました。 このような結果は慎重に解釈する必要があります。

低所得国における麻疹ウイルスを含むワクチンの非特異的影響に関する試験のほとんどは、死亡率を主要結果として使用しており、その多くは比較対象として高力価麻疹ワクチンを使用している。 高力価麻疹ワクチンは、有害な非特異的影響への懸念から 1992 年に予防接種プログラムから除外されたため 55、これらの研究との比較はほとんど意味がありません。 私たちは、標準力価麻疹ワクチンの死亡率に対する非特異的影響を試験した試験から、麻疹以外の全死亡率に対する有意な非特異的影響を報告していない 6 件の研究を特定しました。122023242728 死亡を主要結果とした試験は、我々の試験と直接比較することはできません。トライアル。 しかし、高所得環境であっても、ウイルスや細菌の感染は家族や社会に個人的および経済的な影響を及ぼします。 感染症による入院は、特に最適ではない治療選択肢がある国では死に至る可能性がある感染症の妥当な予測因子でもあります。

私たちの調査結果は、麻疹関連以外の入院患者や外来患者に対する標準力価麻疹ワクチンの潜在的な非特異的影響について、低所得国で実施された8つの研究の有意ではない全体的な結果を裏付けるものである1011172223252728 これらの研究のうちの1つでは、病院に対する有益な効果が報告されている。女子のサブグループ分析における入院数（ハザード比 0.59、95% 信頼区間 0.36 ～ 0.97）10。ただし、本試験では性別に特有の影響は観察されませんでした。

観察研究では、麻疹ウイルスを含むワクチンの有益な非特異的効果が示唆されていますが、非ランダム化デザインの使用には限界があるとの懸念があります。因果関係を推論するには不向きな研究。 特に、全体的な死亡率と罹患率の両方の転帰に関するランダム化試験では、一貫して有意ではない有益な非特異的効果が得られます。101112171920212223242526272856

麻疹ウイルスを含むワクチン、ここでは初期のMMRワクチンで免疫系を刺激することによる臨床的に関連のある非特異的な有益な効果は、低所得環境または高所得環境での試験では確認されていない。 MMR に対する MMR ワクチンの潜在的な予防効果に加えて、我々の調査結果に基づくと、MMR ワクチン接種の早期実施の正当性は見つかりません。

デンマークの高所得環境で実施されたこのランダム化対照試験は、生後5～7カ月で弱毒化MMR生ワクチンを投与すると、生後12カ月以前に非標的感染による入院率が減少するという仮説を支持しなかった。

観察研究は、麻疹ウイルスを含むワクチンが小児死亡率と罹患率に対して有益な非特異的効果を持っていることを示唆しています

低所得国における十分な力を備えたランダム化対照研究により、麻疹ウイルスを含むワクチンの非特異的効果の仮説が検証されたが、結果は不明瞭か有意ではなかった

この十分に検出力の高いランダム化比較試験は、高所得環境における乳児の感染症関連入院に対するMMRワクチン接種の非特異的効果の仮説を支持していない。

MMRワクチン接種の早期実施は、ワクチンの対象となる疾患に対する特異的な予防効果に基づくべきである。

この試験は、地域の生物医学研究倫理委員会と研究施設の病院委員会によって承認されました。 この試験は、コペンハーゲン適正臨床実践部門と独立したデータ安全性監視委員会によって監視されました。 データ管理と統計分析を開始する前に、研究の統計分析計画が策定され、データ安全監視委員会に提出されました。 すべての親から書面によるインフォームドコンセントを集めた。 デンマーク当局からの必須の治験許可に加えて、デンマーク保健局とデンマークの公衆衛生、感染症、ワクチン接種を監視するスタテンス血清研究所にもこの治験について通知があった。

治験が終了してから 18 か月後の 2025 年に、他の研究者がアクセスして閲覧できるように、仮名化されたデータのコピーが Dansk Data Arkiv (https://www.sa.dk/da/brug-arkivet/ddd/) に保存されます。 - データを使用します。

デンマーク保健当局のワクチン諮問委員会のメンバー、募集サイトの2つの小児科、およびコペンハーゲン大学が治験運営委員会の代表として参加した。 この試験は、Gorm Greisen (小児科) と Niels Frimodt-Møller (臨床微生物学) で構成されるデータ安全性監視委員会によって監視されました。 データ マネージャーの Jakob Hjort (オーフス臨床医学科) は、REDCap でのデータ収集の構造化と維持を支援しました。 研究看護師のティナ・ボニータ・レッドヘッド、ジュリー・エルケアー・モラー、キャロライン・フレミング・ベンディクセン、アンナ・ワンダールが参加者の参加とデータ収集を支援しました。

貢献者: LGS がこのトライアルを考案しました。 LGS と JS が試験を監督しました。 LGS、AJ、ACZは、感染症による入院の副主要転帰の分析を計画した。 LGS はベースライン質問票を作成しました。 DV、JKS、MM、EHH、および ACZ は、研究現場でのデータ収集を計画、調整、参加し、研究看護師の訓練と監督を行いました。 AJ、DV、JKS、MM、ACZ はデータをクリーンアップして検証しました。 AJ は、ACZ と LGS からの入力を使用してデータを分析しました。 ACZ は、AJ と LGS の支援を受けてオリジナルの原稿を起草しました。 すべての著者は原稿を批判的に修正し、最終版の出版を承認し、研究内のすべてのデータ (統計レポートと表を含む) に完全にアクセスでき、データの完全性とデータ分析の正確さに対して責任を負います。 ACZ と LGS は保証人であり、リストされているすべての著者が著者資格の基準を満たしていることを証明します。

資金提供: この試験はデンマークイノベーション基金 (VACOP 8089-00019B) によって支援されました。 Innovation Fund Denmark は治験の設計、治験の募集手順、データ収集のいかなる側面にも関与しておらず、結果の分析や解釈、提示、論文の執筆や提出にも影響を与えませんでした。

競合する利益: すべての著者は、www.icmje.org/disclosure-of-interest/ にある ICMJE 統一開示フォームに記入し、次のことを宣言します。イノベーション基金デンマークからの支援はありません。 過去 3 年間に、提出された作品に利害関係を持つ可能性のあるいかなる組織とも金銭的関係がないこと。 提出された作品に影響を与えたと思われる他の関係や活動はありません。

筆頭著者 (ACZ) は、この原稿が報告されている研究についての正直、正確、透明性のある説明であることを断言します。 研究の重要な側面が省略されていないこと。 そして、当初計画された（そして、関連する場合には記録された）研究との矛盾が説明されていること。

参加者および関連する患者および公共コミュニティへの普及: この試験で出版されたすべての論文は、研究 Web サイト上のハイパーリンクで表示され、参加家族はここで結果をフォローすることが奨励されています。 ソーシャルメディアや報道機関での調査結果の配布は、リクエストに応じて行われます。

来歴とピアレビュー: 委託されていません。 外部のピアレビューを受けています。

これは、クリエイティブ コモンズ表示非営利 (CC BY-NC 4.0) ライセンスに従って配布されるオープン アクセスの記事であり、他者が非営利的にこの作品を配布、リミックス、翻案、構築し、さまざまな分野で派生作品をライセンス供与することが許可されています。ただし、オリジナルの著作物が適切に引用され、非営利的に使用される場合に限ります。 参照: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。